《2020年全球癌症统计报告》显示，原发性肝癌是全球第6位常见癌症和第3位癌症相关死因，2020年中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%[1]，5年生存率仅为12.1%[2]，疾病负担沉重，严重威胁全球特别是中国肝癌患者生命。 2023年10月5日，肿瘤领域权威期刊《JAMA Oncology》在线发表了中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授牵头的一项全球多中心研究成果，也是国际上首个获得预期的阳性结果的PD-1抑制剂单药(替雷利珠单抗)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的前瞻性、随机对照、关键性Ⅲ期临床试验，为晚期肝细胞癌患者的一线免疫治疗提供了新的选择和可靠依据。 该项临床研究的全球主要研究者(Global leading PI)和全文第一作者秦叔逵是国际国内著名的临床肿瘤学专家，本刊特邀请秦教授为我们分享该研究的主要成果及其临床意义。 RATIONALE-301研究是一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心的注册Ⅲ期研究，旨在评估与晚期肝细胞癌（HCC）标准一线治疗药物索拉非尼相比，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗的有效性和安全性。该研究的主要终点为两个治疗组总生存期（OS）的非劣效比较；关键次要终点是盲态独立审查委员会（BIRC）根据RECIST 1.1版评估的总缓解率（ORR），其他次要终点包括有效性评估（如根据BIRC评估的无进展生存期PFS、缓解持续时间DOR和至疾病进展时间TTP）和健康相关生活质量指标，以及安全性与耐受性。 中国肝癌患者的数量庞大，但是无论在发病原因、流行病学特征、临床表现、治疗策略以及预后等方面，都与欧美国家存在着明显的不同，具有高度异质性。比如，中国的HCC患者，大多数存在基础肝病，即乙型肝炎、肝硬化、肝功能异常和相关的并发症等特征。作为中国专家主导的全球性临床研究，RATIONALE-301在研究的设计和执行上，兼顾东西方肝癌的高度异质性的基础上，体现了中国专家的深刻洞察和集体智慧，充分结合国情和实践经验，精心优化了研究方案。 回溯RATIONALE-301研究诞生之初，那时晚期HCC的系统治疗选择十分有限，唯有索拉非尼作为一线标准治疗，因此临床研究均以索拉非尼作为阳性对照，而新的治疗策略亟待进一步的探索。正是在这样的背景下，RATIONALE-301研究将索拉非尼设置为对照治疗，观察比较国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗用于晚期不可切除HCC的治疗效果和安全性。
回首研究设计初心，探索适合中国肝癌患者的免疫治疗策略
替雷利珠单抗单药展现了出色的疗效、安全性和生活质量，具有重要的临床价值
RATIONALE-301研究结果[3]显示：替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.85，95% CI：0.71，1.02），死亡风险降低了15%，mOS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势。从研究的生存曲线图也可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐分开和显著，生存获益趋势增加，免疫治疗的拖尾效应得以体现。
在肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗组的ORR为14.3%，其中有将近3%的患者（10例）获得了肿瘤完全缓解（CR），而索拉非尼组的ORR仅为5.4%。更为可喜的是，在肿瘤持续缓解时间（DOR）方面，替雷利珠单抗显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10-24个月）。这就意味着即使晚期一线HCC患者仅接受替雷利珠单抗的单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，将可能获得持久的缓解。
众所周知，评价一个药物的临床价值，除了临床疗效外，同时要考虑其安全性和患者的生活质量，三者之间应取得良好的平衡，才能发挥更大的临床价值。RATIONALE-301研究中，从安全性角度来看，替雷利珠单抗展现出了更优的安全性特征。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率（22.2% vs．53.4%）较低。此外，替雷利珠单抗任何级别的免疫相关不良事件（imAE）发生率仅为18.3%，≥3级的imAE发生率仅为8.3%。而从生活质量角度看，替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量（HRQoL），也明显地优于索拉非尼组患者，且疾病和治疗相关症状控制也优于索拉非尼组患者[4]。
替雷利珠单抗单药方案丰富了晚期HCC一线治疗的策略和选择，获得国内外临床指南推荐
如上所述，晚期HCC发病机制复杂，异质性较强，多数晚期HCC患者需要兼顾肝功能情况、耐受性等因素，来综合考虑以选择比较适合的治疗方案。免疫联合治疗的出现，虽然为患者带来新的希望，但是在真实世界的实践中，许多患者的体质状况、基础疾病、并发症及肝功能状态等与临床研究入组的患者相比，往往存在明显差异，可能会差于临床研究时的入排标准，因此并非所有的患者都适合采用比较强烈的免疫联合治疗。例如，近期曾有消化道出血或者存在明显出血风险的患者，就不适合联合应用抗血管生成药物靶向治疗；基础肝病较为严重、肿瘤分期较晚的患者，也可能不耐受联合治疗方案，而更适于接受单药治疗。
基于上述的实际临床需求，目前国际权威指南，如《美国国立综合癌症网络(NCCN)指南》在晚期不可切除HCC的一线治疗推荐了PD-1抑制剂单药治疗方案，中国临床肿瘤学会(CSCO)的2023年新版指南解读中也讨论了免疫检查点抑制剂单药治疗的方案。RATIONALE- 301研究的结果正好弥补了这方面的临床需求，替雷利珠单抗单药方案兼顾疗效、安全性和患者生活质量，作为晚期HCC一线治疗选择之一，已被纳入了2023版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
研究者说
RATIONALE-301研究结果的首次发表于2022年欧洲肿瘤内科学大会（2022 ESMO）且遴选为大会口头报道，随即在国际肿瘤界引起了热烈讨论，广受好评。此次研究主论文，在全球权威期刊《美国医学会杂志JAMA Oncology》上全文发表，也体现了替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC达到预设主要终点的数据含金量，获得国际学术界的认可。这其中，中国研究者对于HCC临床特点的深刻理解、研究设计的智慧结晶和研究实施的严格质控，也是获得成功的重要因素。全球，特别是中国肝癌常见高发，患者数量庞大，其中确有相当一部分的患者并不适合联合治疗，RATIONALE-301的结果数据为患者和临床专家提供了关键性的依据，将有助于一线治疗的选择。替雷利珠单抗目前是首个成功出海的国产PD-1抑制剂，期望这样具有国际品质的好药品能够惠及更多的中国晚期HCC患者。
专家简介
秦叔逵 教授
参考文献：
[1] Sung H, et al.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.
[2] Allemani C, et al. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.
[3] Qin S, et al. JAMA Oncol. Published online October 05, 2023.
[4] Richard S. Finn, et al. 2023 ASCO GI abstract 495.
